Gabellini D, D'Antona G, Moggio M, Prelle A, Zecca C, Adami R, Angeletti B, Ciscato P, Pellegrino MA, Bottinelli R, Green MR, Tupler R.
Facioscapulohumeral muscular dystrophy in mice overexpressing FRG1
Patiënten met FSHD hebben meestal een kenmerkende verandering in hun DNA. Op het uiteinde van chromosoom 4 is een gebied (4q35) waar een herhaalde DNA sequentie (repeat) voorkomt, die aangeduid wordt met D4Z4. De meeste FSHD patiënten hebben een verlaagd aantal van hun D4Z4 repeats op 4q35 (deletie). Hoe deze deletie leidt tot spierdystrofie is nog niet opgehelderd. Toch heeft eerder onderzoek gesuggereerd dat naburige genen in het 4q35 gebied in toom worden gehouden door D4Z4. Een verlaagd aantal D4Z4 repeats zou dus kunnen leiden tot overmatige expressie van sommige naburige genen. Voorbeelden van zulke naburige genen zijn FRG1, FRG2, en ANT. De aanwijzingen voor zo'n verhoogde genexpressie zijn echter ingewikkeld; verschillende proeven die in het verleden zijn gedaan spreken elkaar een beetje tegen.
In dit onderzoek zijn muizenstammen ontwikkeld die extra veel FRG1, FRG2, en ANT tot expressie brengen. Dit is dus een nabootsing van het vermoedelijke effect van D4Z4 deleties, maar dan op drie 'verdachte' genen afzonderlijk. De muizen met verhoogde FRG1 expressie, maar niet de andere twee stammen, ontwikkelden een ziektebeeld dat sterk overeenkomt met FSHD. Dit is een aanwijzing dat FSHD bij de mens misschien ontstaat door een effect van FRG1.
FRG1 is een eiwit dat zijn werk doet in de celkern en waarschijnlijk betrokken is bij splicing (knippen en plakken) van RNA (ribonucleïnezuur, een stof betrokken bij de vertaling van de DNA code naar eiwit). Interessant in dit verband is dat abnormale splicing van RNA al eerder beschreven is bij een andere neuromusculaire ziekte, myotone dystrofie. De onderzoekers hebben gekeken of de FRG1 muizen inderdaad vreemde splicing patronen vertonen.In dit verband kozen ze drie soorten RNA, die afwijken bij patiënten met myotone dystrofie en in diermodellen. Twee van de drie bleken ook afwijkend te zijn in de FRG1 muizen.Het gaat om mRNA (boodschapper RNA) behorende bij de genen voor spiereiwitten. Ook spiercellen van FSHD patiënten bleken afwijkende splicing patronen te hebben in het mRNA van die twee genen.
Dit onderzoek steunt de hypothese dat FSHD wordt veroorzaakt door een keten van processen op moleculair biologisch niveau. Een deletie van D4Z4 zou leiden tot opregulatie van FRG1, met gevolg dat een aantal spiereiwitten niet goed worden aangemaakt. Niettemin zeggen de onderzoekers dat het nog lang niet duidelijk is of de twee gevonden spiereiwitten de (enige) boosdoeners zijn bij FSHD. Het is zelfs aannemelijk dat overmatige FRG1 nog veel meer eiwitten kan beïnvloeden. Toch is de ontwikkeling van dit diermodel een goede basis voor verder onderzoek naar de ontwikkeling van FSHD, en naar mogelijke behandelingen.
