In gesprek met de onderzoeker: Anita van den Heuvel (LUMC)

Wie ben je en wat doe je precies?

Mijn naam is Anita van den Heuvel, 39 jaar oud en al ruim elf jaar werkend als postdoctoraal onderzoeker, waarvan het grootste deel van de tijd in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) in de FSHD-groep van de afdeling Humane Genetica (onder leiding van Prof. Dr. Silvère van der Maarel). Ik woon in Krimpen aan den IJssel, net onder Rotterdam, en ben dus een van de vele fervente treinreizigers van Nederland.

Ik ben van oorsprong opgeleid in biomoleculaire wetenschappen (met de focus op celbiologie en epigenetica) en ik ben dan ook nog bijna dagelijks in het laboratorium te vinden. Maar met de alsmaar groeiende schaal aan onderzoeksdata ben ik me de afgelopen jaren steeds meer gaan richten op bio-informatica en het analyseren van al die grote datasets. Ik vind het leuk om me soms even helemaal te verliezen in alle mogelijkheden die deze grote datasets bieden en probeer dan ook wat vaker achter de computer te kruipen.

Mocht u ooit in het LUMC langskomen, dan moet ik een kleine waarschuwing geven; ik ben deel van een eeneiige tweeling, en mijn tweelingzus werkt al jaren op dezelfde onderzoeksafdeling, iets wat tot op de dag van vandaag nog weleens voor wat vrolijke verwarring kan zorgen.

Kun je kort het doel van je onderzoek samenvatten?

Mijn werk richt zich vooral op de basisvragen in het ontstaan en de verdere ontwikkeling van FSHD op celniveau. Kort gezegd noem ik het vaak de ‘hoe, wat en waarom-vragen’.

FSHD wordt veroorzaakt door het foutief aanmaken van het eiwit DUX4 in spiercellen, cellen waarin DUX4 niet aanwezig hoort te zijn. Maar dit gebeurt niet in alle spiercellen van FSHD-patiënten. In maar één op de ca. 200 spiercellen wordt actief DUX4 aangemaakt (op elk bepaald moment in tijd). Waarom in die ene cel? En waarom niet in al die anderen? Is die cel bijvoorbeeld meer of minder gestrest, of zijn er andere externe of interne factoren die dit kunnen verklaren?

En daarnaast; waarom is het zo erg als DUX4 in die paar cellen wordt geproduceerd? Wat doet DUX4 in de spiercellen? FSHD is een complexe aandoening en de activatie van DUX4 leidt tot een tal van gevolgen. Reageert iedere cel hetzelfde? Is er een bepaalde volgorde van gebeurtenissen? Hoe leidt de productie in die paar cellen tot de ernstige spierafbraak die we zien in patiënten? Hoe verspreidt dit signaal zich door de hele spiercel? Of zelfs naar de omliggende cellen in het weefsel?

Fundamenteel onderzoek

Ik begrijp als ik dit zo zeg, dat dit hele grote en algemene vragen zijn en ik ben me er van bewust dat ik deze vragen zeker niet allemaal in de nabije toekomst zal kunnen beantwoorden. Maar ik wil hiermee het grotere plaatje aangeven. Mijn promotor tijdens mijn promotieonderzoek, prof. dr. Frank Grosveld, had altijd een sterke algemene interesse in fundamenteel onderzoek. Dat is onderzoek dat als hoofddoel heeft het leren begrijpen van algemene basismechanismen in een cel, zonder dat deze kennis misschien meteen een duidelijke directe toepassing heeft voor een ziektebeeld of aandoening. Denk hierbij bijvoorbeeld aan het begrijpen van de algemene mechanismen tijdens de ontwikkeling van een cel.

In dit opzicht heeft Frank mij enorm geïnspireerd. Pas als we volledig begrijpen hoe een systeem werkt (of in dit geval een aandoening als FSHD ontstaat en zich ontwikkelt), kunnen we volledig begrijpen welk effect een therapie uiteindelijk zal hebben. Ik denk dat er, ondanks de enorme vooruitgang in onze inzichten in de afgelopen jaren, nog steeds een aantal van zulke basisvragen deels onbeantwoord zijn gebleven voor FSHD en DUX4 regulatie.

Verschillende technieken

Om deze vragen te kunnen beantwoorden maak ik gebruik van verschillende technieken. Als een cel foutief DUX4 aanmaakt, zorgt dit voor een reactie in de cel. Deze reactie is af te lezen in wat we het RNA van de cel noemen. Je kunt het RNA zien als het to-do-lijstje van een cel, het bevat alle informatie die een cel nodig heeft om de uiteindelijke eiwitten te maken die een cel nodig heeft. Als een cel gestrest raakt – zoals bijvoorbeeld door de aanwezigheid van het DUX4 eiwit – zal het to-do-lijstje signalen bevatten die dit laten zien, er zullen andere eiwitten moeten worden aangemaakt om dit probleem op te lossen.

In mijn onderzoek maak ik gebruik van technieken om het RNA van cellen af te lezen, om zo te kunnen inschatten wat de status is van een cel, wat een cel van plan is te doen of hoe een cel zal reageren. De technieken die ik gebruik zijn zo snel in ontwikkeling dat we steeds nauwkeuriger kunnen inzoomen op het probleem en we zijn inmiddels in staat om tot op individueel spiercel-niveau in te zoomen. Zo proberen we direct die ene DUX4-positieve cel te vergelijken met de DUX4-negatieve cel, om zo meer antwoorden te krijgen op de vragen die ik eerder noemde.

Hoe ben je in het FSHD-veld terecht gekomen?

Mijn weg naar deze positie begon vanaf mijn VWO-diploma, waarna ik erachter kwam dat ik theorie graag meteen omzet naar praktijk. Ik heb daarom gekozen om een hbo-opleiding te gaan volgen. Met mijn keuze voor het toen nog bestaande profiel (‘vakkenpakket’) Natuur en Techniek, lag het voor de hand dat ik in de richting van Bouwkunde of Industrial Design zou doorgroeien, iets wat het grootste deel van mijn klasgenoten ook heeft gedaan. Maar op een verlaten moment tijdens een open dag aan de Hogeschool Rotterdam viel mijn oog ineens op een laboratorium en ik was meteen verkocht. Vanaf die dag was ik zeker dat biologie toch mijn richting was.

Ik heb gekozen voor de hbo-opleiding Biologie en Medisch Laboratoriumonderzoek aan de Hogeschool Rotterdam. Deze werd vervolgd met een master-opleiding Biomoleculaire Wetenschappen aan de Vrije Universiteit van Amsterdam, wat gecombineerd werd met praktijk stages in zowel het Erasmus MC in Rotterdam als ook de Utrecht Universiteit en het Hubrecht Instituut in Utrecht.

Uiteindelijk belandde ik in de afdeling Celbiologie van het Erasmus MC, onder begeleiding van prof. Dr. Frank Grosveld, waar ik mijn promotieonderzoek heb uitgevoerd. Mijn promotieonderzoek was gericht op het vinden van een mogelijke behandeling voor het herstarten van de productie van (de ‘foetale vorm’ van) hemoglobine in patiënten bij wie de productie van hun eigen (‘volwassen vorm’ van) hemoglobine op volwassen leeftijd niet goed werkt.

Na mijn promotie las ik over het werk van prof. Silvère van der Maarel aan de complexe misregulatie van DUX4 in FSHD en de vele gevolgen die DUX4 productie in de spier veroorzaakt. Hoewel een ander ziektebeeld en een andere genetische oorzaak, sloot dit werk erg goed aan bij mijn eerdere werk. Daarnaast was de sterke focus op translationeel onderzoek, met een sterkere connectie tussen de onderzoeksgroep en de FSHD-patiënten voor mij een van de redenen om uiteindelijk te solliciteren voor deze positie.

Wat vind je het leukste om te doen binnen jouw werk?

Dat is eerlijk gezegd een lastige vraag om te beantwoorden, haha. Niet dat ik wil doen alsof onderzoek altijd geweldig is hoor. Er zijn absoluut dagen waarop ik denk gek te worden van een analyse die niet wil werken, een wetenschappelijke puzzel die ik maar niet lijk op te kunnen lossen of een experiment wat technisch gezien niet wil lukken. Maar andersom zijn er eigenlijk op alle vlakken ook de geluksmomentjes.

Collega’s zien me regelmatig met mijn handen in de lucht schieten als stil juichmomentje wanneer een bio-informatische analyse na dagen puzzelen opeens ‘Analyse succesvol afgerond’ rapporteert. En ik kan me na al die jaren in het laboratorium nog steeds regelmatig verbazen over het feit dat sommige experimenten technisch haalbaar zijn, zoals bijvoorbeeld wanneer we in een dwarsdoorsnede van een spier tot in individuele spiercellen (of zelfs celkernen) precies zichtbaar kunnen maken waar het DUX4 RNA zich bevindt.

Wat ik naast deze praktische punten vooral zo leuk vind aan dit werk is de vrijheid voor nieuwsgierigheid. Ik heb altijd al graag van alles precies willen begrijpen hoe iets werkt of in elkaar steekt. In dit werk heb je de ruimte om alles tot in detail uit te pluizen, zolang de verkregen informatie natuurlijk maar wel bijdraagt aan de inzichten in de ontwikkeling van of de behandeling van FSHD.

Welke verwachtingen heb jij voor de toekomst op het gebied van FSHD?

Door de vele nieuwe inzichten in het ontstaan en de progressie van FSHD is het onderzoeksgebied in een rap tempo doorontwikkeld. Inmiddels zijn onze inzichten zo ver dat steeds meer onderzoek direct gericht is op de ontwikkeling van therapieën voor FSHD. Dit is natuurlijk een geweldige ontwikkeling en laat zien hoe ver we al gekomen zijn! Wel blijft FSHD een complexe aandoening, waarbij veel verschillende factoren een rol spelen. En zoals eerder gezegd, denk ik dat pas als we volledig begrijpen hoe FSHD ontstaat en zich ontwikkelt, we volledig kunnen begrijpen welk effect een mogelijke therapie uiteindelijk zal hebben.

Ik hoop (en verwacht) dan ook dat we in de toekomst niet alleen snelle vooruitgangen zullen boeken in de verschillende therapieontwikkelingsprogramma’s, maar dat we ook een slag gaan slaan in het in elkaar passen van de vele factoren die een rol spelen in FSHD (alle losse puzzelstukjes), om zo samen tot de juiste therapie strategieën te kunnen komen.

Is er nog iets dat je wilt zeggen/delen?

Iets wat mij altijd is opgevallen is de betrokkenheid van FSHD-patiënten bij het onderzoek. Op basis van mijn gesprekken tijdens FSHD patiënten-dagen en/of de jaarlijkse Spierziektendag is mij opgevallen dat veel FSHD-patiënten erg geïnteresseerd zijn in (en op de hoogte zijn van) de verschillende onderzoeken die worden uitgevoerd en zelfs graag willen meehelpen of bijdragen. Zelfs met iets impactvols als het doneren van bijvoorbeeld een spierbiopt.

Hoewel ik tijdens mijn werk geen direct contact heb met patiënten, is mijn werk wel heel erg afhankelijk van de hulp van patiënten. Zo is het meeste van mijn werk gebaseerd op celmateriaal of zelfs spierbiopt materiaal afkomstig van patiënten of donoren. Een spierbiopt is geen kleine bijdrage en zonder deze bijdrage van patiënten zou mijn werk niet kunnen bestaan. Daarom dank aan alle patiënten en donoren voor hun hulp!

Is er iemand die wil nomineren voor een volgend interview?

Ik zou graag Judit Balog willen nomineren. Zij is een senior researcher in de FSHD-groep van het LUMC met jaren ervaring in het onderzoek naar de epigenetische aspecten van FSHD.