Op 22 maart 2025 hield dr. Rick Wansink, moleculair celbioloog aan het Radboud UMC, een lezing over CRISPR/Cas. Hier volgt een weergave van de grote lijn van zijn betoog, opgetekend door Hans Gremmen.
In 2020 kregen Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna de Nobelprijs voor de Chemie voor hun baanbrekende publicatie over CRISPR/Cas uit 2012. Dr. Wansink bespreekt deze techniek aan de hand van zes vragen. Die worden hieronder uitgewerkt.
Vantevoren hadden de aanwezigen in de zaal aangegeven in welke ziekte zij geïnteresseerd zijn. Van deze ziekten staat in het onderstaande tabel aangegeven:
Het blijkt dat bij de meeste van de genoemde ziekten CRISPR/Cas een oplossing kan bieden. Bij de ziekte van Duchenne wordt er zelfs al een behandeling bij mensen voorbereid.
| Spierziekte | Erfelijk (ja/nee) | Aanpak bekend o.b.v. labonderzoek | Medicijnonderzoek bij mensen gepland |
| Ataxie van Friedreich (FRDA) | ja | ja | nee |
| Bethlem myopathie (LGMD D5/R22) | ja | ja | nee |
| Centronucleaire myopathie (CNM) | ja | ja | nee |
| Chronische idiopathische axonale polyneuropathie (CIAP) | nee | nee | nee |
| Congenitale myasthenia gravis (CMS | ja | nee | nee |
| Congenitale spierdystrofie, gerelateerd aan selenon of DNM2 | ja | ja | nee |
| Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) | ja | ja | nee |
| Hereditaire motorische en sensorische neuropathie (HMSN/CMT) | ja | ja | nee |
| Hereditaire spastische paraparese (HSP) | ja | nee | nee |
| Hypokaliëmische periodieke paralyse | ja | ja | nee |
| Limb girdle-spierdystrofie (LGMD) | ja | ja | nee |
| Mini/multicore myopathie | ja | nee | nee |
| Miyoshi spierdystrofie | ja | nee | nee |
| Myotone dystrofie type 1 (MD1) | ja | ja | nee |
| Oculofaryngeale spierdystrofie (OPMD) | ja | ja | nee |
| Proximale myotone myopathie (PROMM/MD2) | ja | ja | nee |
| Spinale musculaire atrofie (SMA) | ja | nee | nee |
| Ziekte van Duchenne (DMD) | ja | ja | ja |
| Ziekte van Kennedy | ja | ja | nee |
| ALS | deels / soms | ja | nee |
| Dunnevezelneuropathie (DVN; erythermalgie) | deels / soms | nee | nee |
| Inclusion body-myositis (sIBM) | nee | nee | nee |
Iedere cel in het lichaam bevat erfelijk materiaal: DNA. Dat DNA erven we van onze ouders. Het menselijk DNA bevat ongeveer 20.000 genen. Elk gen kun je zien als een recept voor wat er in die cel moet gebeuren. Dit recept wordt gevormd door vier letters: A, T, C en G, die in een specifieke volgorde staan. Die recepten leiden tot ‘gerechten’. Dat zijn dan de bouwstenen van de cel, zoals enzymen, hormonen en componenten voor de zenuwgeleiding. Niet in alle cellen staan dezelfde genen aan. Doordat de actieve recepten verschillen per cel, wordt de ene cel bijvoorbeeld een zenuwcel en de andere cel een spiercel.
Wat als er een fout zit in een gen, dus als er een fout zit in het recept? Dat heet een mutatie. Dan kan het gaan om een letter die vervangen is door een verkeerde letter, er kan een letter toegevoegd zijn of een letter kan weggevallen zijn. Zo is er bij zogenaamde sikkelcelanemie (een bloedziekte) sprake van één letter A die vervangen is door een T. Dat leidt dan tot vreemd gevormde rode bloedcellen. Een afwijking in een gen kan grote gevolgen hebben voor het functioneren van het gehele lichaam.
Een mutatie kan ook leiden tot een spierziekte. Bijvoorbeeld doordat zenuwen niet goed functioneren, waardoor spieren niet goed aangestuurd worden en daardoor verzwakken, zoals bij SMA en HMSN. Ook kan een foutief gen een schadelijk eiwit produceren waardoor zenuwen afsterven, zoals bij ALS.
Wanneer krijgt een kind een erfelijke ziekte?
Bij meerdere ziekten komen meerdere manieren van overerving voor. Een voorbeeld is HSP.
Als een afwijking in het DNA grote gevolgen kan hebben, dan heeft een correctie van die afwijking dat dus ook. CRISPR/Cas beoogt de fout in het gen te corrigeren zodat het gen goed gaat functioneren, of beoogt een gemuteerd gen dat een schadelijk eiwit produceert uit te schakelen. De juiste techniek verschilt dus per ziekte.
Daartoe werkt CRISPR/Cas met een gids (“CRISPR”) en een schaar (“Cas”). Het paarse plaatje laat in een model de werking zien. Er is een DNA-streng (de gele dubbele helix) met een defect. Er wordt een enzym in de cel gebracht (de blauwe wolk, een enzym is een eiwit dat iets kan bewerkstelligen) en dat enzym wordt door een gids (het paarse draadje) naar de juiste plaats op de gele streng gebracht. Die gids is zo gemaakt dat het slechts op een bepaalde lettercombinatie binnen het DNA past. Op andere delen van het DNA, met een andere lettercombinatie, past het niet: de gids is op die stukken niet complementair. En eenmaal aangekomen op de juiste plaats, kan het enzym zijn werk gaan doen en het DNA gaan knippen.
Omdat dit principe onafhankelijk is van de ziekte, zal de ontwikkeling van een therapie voor een bepaalde ziekte sterk kunnen leunen op de ervaringen opgedaan bij de therapie die toegepast is bij een andere ziekte. En dat is hoopgevend. De ontwikkelingen bij CRISPR/Cas gaan dan ook erg snel. In 2012 werd de techniek gepubliceerd om te “zoeken en knippen”. In 2016 werd een techniek uitgevonden om te “zoeken en een letter te vervangen”. En in 2019 een techniek om te “zoeken en meerdere letters te vervangen”.
Voor de verdere toepassingen is het belangrijk een onderscheid te maken tussen toediening buiten het lichaam (ex vivo) en toediening in het lichaam (in vivo). Bij de eerste vorm worden cellen uit het lichaam gehaald, behandeld en na een kwaliteitscheck teruggeplaatst in het lichaam. Dit is een relatief veilige methode die bijvoorbeeld wordt toegepast bij sikkelcelanemie: bloedstamcellen worden uit het lichaam gehaald, behandeld en na goedkeuring teruggeplaatst, waar ze gezond bloed gaan produceren. In juli 2019 werd voor de eerste maal een patiënt op deze manier behandeld, en met succes. Vier jaar later werd deze toepassing in de VS goedgekeurd voor introductie op de markt. De prijs was echter niet mals: meer dan 2 miljoen dollar per patiënt (eenmalig). In Nederland wordt deze registratie momenteel bekeken door het Zorginstituut.
Bij veel andere ziekten moet de behandeling in het lichaam (in vivo) plaatsvinden. In principe is dat lastiger, omdat je de behandeling dan niet tussentijds kunt stoppen. In vivo experimentele behandelingen van lever of ogen vinden desondanks al frequent plaats, omdat dat eenvoudig te bereiken weefsels zijn en/of omdat het orgaan een relatief afgesloten gedeelte van het lichaam betreft (het oog). In ons land werd in 2022 voor het eerst een patiënt met CRISPR/Cas behandeld. Hij kreeg een infuus voor een leverziekte. Bij spierziekten zijn vaak vele spieren of zenuwen aangetast. Dat is dus meer risicovol. Maar er staat nu toch een experiment op stapel gericht op de spierziekte Duchenne.
In veel opzichten staat het licht op groen voor CRISPR/Cas:
Maar er zijn ook nog risico’s en vraagtekens:
Het is daarnaast wettelijk verboden om met CRISPR/Cas een verandering door te voeren in geslachtscellen (spermacellen of eicellen, of in embryo’s). De reden is dat dit tot kinderen zou leiden met een veranderd DNA dat zij later door zouden doorgeven in de bevolking. CRISPR/Cas moet zich richten op ‘gewone’ lichaamscellen.
