Achtergrond
RYR1-gerelateerde myopathieën (RYR1-myopathie) vormen een groep zeldzame neuromusculaire aandoeningen. Deze myopathieën worden veroorzaakt door ziekteverwekkende varianten in het RYR1-gen dat codeert voor de type 1-ryanodinereceptor (RyR1). Patiënten vertonen over het algemeen vertraagde motoriek en spierzwakte, ze lopen minder goed en hebben, in ernstige gevallen, scoliose (zijdelingse verkromming van de wervelkolom), oftalmoplegie (verlamming van de oogspieren) en ademnood, allemaal als gevolg van skeletspierzwakte. In labonderzoek leken verschillende RYR1-gerelateerde eigenschappen te verbeteren na behandeling met een Rycal-verbinding: een nieuw type medicijn dat de ryanodinereceptoren stabiliseert. Daarom werd gestart met een eerste klinische studie (fase 1-studie) naar zo’n middel, Rycal S48168 (ARM210), bij volwassenen met RYR1-myopathie. De doelstellingen van deze studie waren: het vaststellen van wat het lichaam met het medicijn doet (farmacokinetiek) en het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid en de effecten op de spier-/motorische functie en vermoeidheid.
Methoden
Zeven deelnemers kregen gedurende 29 dagen dagelijks 120 mg of 200 mg S48168 (ARM210). Het primaire eindpunt was veiligheid en verdraagbaarheid. Verkennende eindpunten waren onder meer farmacokinetiek, motorische functie, handgreep- en knijpkracht, uitkomst op functionele testen, vermoeidheid en uitkomsten op semi-kwantitatieve krachtmetingen van lichamelijk onderzoek. De studie werd geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT04141670) Deze link opent in een nieuw tabblad en uitgevoerd in het National Institutes of Health Clinical Center, tussen oktober 2019 en december 2021.
Bevindingen
S48168 (ARM210) werd goed verdragen en veroorzaakte geen ernstige bijwerkingen. Drie van de vier deelnemers die de dosis van 200 mg/dag kregen, rapporteerden verbeteringen in vermoeidheid vier weken na toediening, en vertoonden ook verbeterde spierkracht bij lichamelijk onderzoek.
Interpretatie
S48168 (ARM210) vertoonde bij dit eerste verkennende onderzoek een gunstige veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek bij door RYR1-myopathie getroffen personen. De meeste deelnemers die de hoogste dosis (200 mg/dag) S48168 (ARM210) kregen, meldden verminderde vermoeidheid, een belangrijk symptoom van RYR1-myopathie. Om daadwerkelijk betrouwbare uitspraken te doen over de werkzaamheid van S48168 (ARM210) is meer onderzoek nodig, waaronder – uiteindelijk – een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde ‘proof of concept’-studie.
Bronnen
Rycal S48168 (ARM210) for RYR1-related myopathies: a phase one, open-label, dose-escalation trial – PubMed (nih.gov) Deze link opent in een nieuw tabblad (samenvatting) of PMC (nih.gov) Deze link opent in een nieuw tabblad (volledig artikel); ClinicalTrials.gov (NCT04141670) Deze link opent in een nieuw tabblad.
Gecontroleerd door Sanne van de Camp, promovendus Radboudumc
